医疗器械洁净室（区）检查要点指南

洁净室（区）是无菌医疗器械、体外诊断试剂产品生产过程中不可缺少的生产环境，其环境控制水平直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。本检查要点指南旨在帮助医疗器械监管人员增强对医疗器械洁净室（区）相关过程的认知和把握，指导医疗器械监管人员对医疗器械生产企业洁净室（区）控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在洁净室（区）环节的管理要求提供参考。
本指南主要以现行医疗器械法规、标准中对于洁净室（区）的规定为基础，尤其是以《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）的相关要求为主，部分借鉴了《医药工业洁净厂房设计规 范》（GB50457-2008）、《洁净室及相关受控环境　第3部分：检测方法》（GB/T 25915.3-2010）等国家标准的相关要求。不同产 品生产企业可结合自身实际情况遵照执行。当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。
一、适用范围
本指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则、医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及洁净室（区）检查的参考资料。
二、检查要点及流程
以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。
1.现场观察企业生产、检验洁净室（区）环境
（1）洁净室（区）内人流、物流走向是否交叉。
（2）进入一更是否进行换鞋、脱外衣，洗手，是否设置感应龙头、长把龙头或脚踏开关龙头、是否设置烘干器，是否设置门档和防昆虫设施，是否张贴洗手步骤。
（3）进入二更是否进行穿洁净工作服（鞋）或无菌工作服（鞋）、口罩、帽子、手消毒。手消毒剂是否定期更换，以防止产生耐药菌种。
（4） 二更是否设置整衣镜、方便穿洁净工作服或无菌工作服设施，是否张贴更衣流程。是否设置存衣、挂衣设施。二更中暂存的洁净工作服和工作帽是否有防污染措施。 洁净工作服和工作帽是否有效遮盖内衣、毛发；对于无菌工作服还能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。一更使用的鞋是否与洁净室（区）使用的鞋有效分隔。
（5）是否设置缓冲间或风淋室，洁净室（区）工作人员超过5人的，风淋室旁是否设置旁通门。风淋室是否有防止门同时开启的措施。
（6）洁净室（区）内工作人员是否穿拖鞋，化妆及佩戴饰物等，是否将个人物品带入洁净室（区）。
（7） 洁净室（区）内是否设置洁具间、洗衣间、工位器具间以及中间库等辅助功能间。洗衣间是否布置了整衣晾衣区域，是否具备了洁净工作服或无菌工作服消毒灭菌措 施，是否确定了洁净工作服或无菌工作服存放方式。洗衣间洗衣设施配备是否合理，以满足洗衣、洗鞋需求。衣服和鞋是否分别清洗。不同洁净度级别洁净室（区） 使用的洁净工作服或无菌工作服是否定期在规定级别洁净环境中分别清洗、干燥、整理和保存，并区别使用。洁净工作服和无菌工作服清洗是否按要求使用工艺用 水。
（8）洁具间、洗衣间、工位器具间以及需要使用工艺用水的功能间是否设置了必要的水路管道、水池，是否标识工艺用水的种类和流向。是否设置地漏（万级及以上洁净室（区）不宜设置地漏），地漏是否具有防倒灌措施。地漏是否及时清洁、消毒。
（9）是否设置了与产品生产工艺相对应的专用功能间或区域，如注塑间、干燥间等，其送回风管理和配置的设备是否符合法规、标准规定和工艺的要求，必要时是否设置了缓冲间或气闸室。注塑间内是否设置了模具存放区域，并采取有效的防护措施。
（10）是否设置了物料入口，入口处是否采用风淋或传递窗，是否进行净化处理，是否有防止窗同时开启的措施，门窗是否密封良好。
（11）洁净室（区）内是否设置了独立的成品出口。
（12）生产无菌和植入性医疗器械生 产企业，对于新建实验室的，生产企业是否分别建立万级下局部100级的无菌检验室、微生物限度室和阳性对照室（包括人流、物流相对独立）。对于实验室改造 中确有较大难度的，无菌检验室、微生物限度室可共用（但应进行清场），阳性对照室应配备百级洁净工作台；阳性对照室如处于非受控环境，应提供验证资料，并 配备生物安全柜。生产体外诊断试剂的生产企业是否建立了微生物实验室，用于环境和水质监测。
（13）洁净室（区）的墙面、地面、顶棚表面是否平整、光滑、无裂缝，无霉迹，各接口处是否严密，无颗粒物脱落，不易积尘，便于清洁，耐受清洗和消毒。洁净室（区）内的管道、墙上设施与墙壁或顶棚接触部位是否密封。
（14）洁净室（区）内是否使用无脱落物、易清洗、消毒的清洁卫生工具。
（15）洁净室（区）内不同洁净度功能间之间，门的开启是否向着洁净度级别高的方向，门是否密封良好。洁净室（区）内回风口是否被遮挡。
（16）洁净室（区）内是否设置了安全门，是否具有敲击工具。
（17）洁净室（区）内是否使用漆面或木质材质物品。操作台是否光滑、平整、无缝隙、不脱落尘粒和纤维、不易积尘并便于清洗消毒。
（18）相邻不同洁净级别功能间之间是否设置了压差表，压差表是否贴有计量校准标识。压差表零点精度是否符合要求。相同洁净度级别洁净室（区）间的压差梯度是否合理。
（19）洁净室（区）内是否合理设置了温湿度计，是否贴有计量校准标识。
（20）洁净室（区）内是否设置了空气消毒装置，如设置紫外线灯，是否设置总开关。紫外线灯管是否定期更换。
（21）产品生产工艺需要使用工艺用气的，是否设置了工艺用气通道，工艺用气通道是否设置了净化处理装置，空气压缩机是否能有效防护。
（22） 洁净室（区）内特殊生产工序需要100级洁净环境的，是否配备层流罩、洁净工作台等设备。体外诊断试剂阳性物质处理是否在万级环境下阳性间进行，并配备生 物安全柜。阳性间是否具备灭活设施、原位消毒设施，生物安全柜的使用不得对洁净环境造成污染，对于进行危险度二级及以上的病原体操作的，空气是否经除菌过 滤后排出。
（23）是否配置了洁净室（区）环境监测设备及配套用实验用设备，如尘埃粒子计数器、风量罩或风速仪、以及用于沉降菌或浮游菌检测的培养箱（培养细菌或真菌、霉菌）设备和培养皿、配制所用试剂等。
（24）空调机组设置是否合理，压差表是否进行计量校准，是否标明初、中效位置及气流走向。使用臭氧方式进行环境消毒的，是否配置臭氧发生器。对于有干燥要求的，是否配置除湿设备。
（25）不同空气洁净级别区域之间的物料传递如采用传送带时，是否进行分段传送。
2.查阅企业洁净室（区）有关的管理文件、记录
（1）是否提供了洁净室（区）平面图，是否与实际情况一致，是否标识了不同产品、不同工序对应的洁净环境，是否避免了人流物流交叉。
（2）是否制定了人员卫生管理规定。
（3）是否提供了工作人员进出洁净室（区）的记录，当外来人员检查或参观时，是否提供了人员登记记录。
（4）是否提供了第三方体检机构出具的洁净室（区）工作人员定期体检证明，以控制特殊疾患人员进入洁净室（区）直接接触产品。
（5）是否提供了洁净室（区）工作人员手消毒记录。
（6）是否提供了洁净室（区）工作人员手细菌总数的检测记录。
（7）是否对进行洁净室（区）内工作人员进行了微生物知识等方面的培训，是否保留培训记录。
（8）是否制定了物料净化管理规定。
（9）是否制定了洁净（无菌）工作服管理规定。
（10）是否提供了洁净（无菌）工作服清洗、消毒灭菌记录。
（11）是否制定了洁净室（区）卫生管理规定，包括设备、工装模具及工位器具清洁存放规定；操作台、场地、墙壁、顶棚清洁规定以及清洁工具的清洁及存放规定；消毒剂选择、使用的管理规定；空气消毒规定；清场管理规定以及洁净环境日常监测管理规定等。
（12）是否提供了工位器具清洗、消毒灭菌记录。
（13）是否提供了洁净室（区）卫生清洁记录。
（14）是否提供了洁净室（区）空气消毒记录。
（15）使用紫外线灯进行洁净环境消毒的，是否提供了紫外线灯使用记录。
（16）是否提供了洁净环境清场记录。
（17）是否提供了洁净室（区）沉降菌（或浮游菌）监测布点图。
（18）是否提供了洁净环境日常监测记录。
（19）如果空调系统不是连续开启，是否提供了空调系统开关时间和洁净室（区）使用时间的记录。
（20）是否提供了工艺用气检测记录。
（21）是否提供了洁净环境第三方检验机构监测记录、检测设备计量证书。
（22）是否提供了空调机组中效清洗、高效更换、压差监测等维护记录。
参考资料
目　录
第一部分 洁净室（区）基本知识
一、洁净室（区）的定义
二、洁净室（区）的预期用途
三、洁净室（区）适用的产品
四、洁净室（区）的构成
五、洁净室（区）的洁净度级别和设置原则
六、洁净室（区）的日常监测项目
七、影响洁净室（区）洁净度的主要因素
第二部分 洁净室（区）管理要求
一、洁净室（区）总体要求
二、洁净室（区）设计和装修要求
三、洁净室（区）环境控制要求
四、洁净室（区）验证要求
五、洁净室（区）运行管理和日常维护要求
第一部分 洁净室（区）基本知识
一、洁净室（区）的定义
洁 净室（区）是指将一定空间范围内的空气中的尘粒、微粒子、有害空气、细菌、微生物等污染物排除，并将室内温度、洁净度、室内压力、气流速度与气流分布、噪 音振动及照明、静电控制在某一需求范围内，而所给予特别设计的房间。其建筑结构、装备及其作用均具有减少该房间（区域）内污染源的介入、产生和滞留的功 能。不论外在空气条件如何变化，其室内均能具有维持原先所设定要求的洁净度、温湿度及压力等性能的特性。对于医疗器械而言，洁净室（区）包括生产区域和检 验区域。
《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）标准中对洁净室（区）定义有了明确的规定，即需要对尘埃及微生物含量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其作用均具有减少对该房间（区域）内污染源的介入、产生和滞留的功能。
《洁净室及相关受控环境 第1部分：空气洁净度等级》（GB/T 25915.1-2010）中规定，洁净室（区）是指空气悬浮粒子浓度受控的房间或专用空间。洁净区可以是开放的或封闭的，可在也可不在洁净室内。
二、洁净室（区）的预期用途
洁净室（区）最主要的作用在于控制产品所接触大气的洁净度及温湿度，使产品能在一个良好的环境空间中生产、制造和微生物检验，此空间我们称之为洁净室（区）。
三、洁净室（区）适用的产品
（一）适用于通过最终灭菌的方法、通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物的医疗器械以及体外诊断试剂产品的生产，如血管内支架、骨科植入物、体外诊断试剂等。
（二）需要控制初始污染菌的医疗器械品种，如透析粉（液）等。
（三）与产品直接接触的单包装。
四、洁净室（区）的构成
一 般情况下，洁净室（区）是指医疗器械生产和检验所需的工作环境，对于生产环节，应包括与生产产品工艺流程相对应的功能间，如注塑间、干燥间等；对于检验环 节，应包括与检验有关的功能间，如阳性对照间、无菌检验间和微生物限度间等；为生产服务的辅助功能间，如洗衣间、洁具间等以及连接各功能间的缓冲过渡通 道。
五、洁净室（区）的洁净度级别和设置原则
（一）洁净度级别
洁净度：洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径悬浮粒子的允许统计数。
依据《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）标准，洁净室（区）的环境级别分为30万级、10万级、万级和100级。
表1 《无菌医疗器械生产管理规范》（YY0033-2000）中空气洁净度等级

洁净度级别	尘埃最大允许数，个/m3		微生物最大允许数
	≥0.5μm	≥5μm	沉降菌，个/皿	浮游菌，个/m3
100级	3，500	0	1	5
10，000级	350，000	2，000	3	100
100，000级	3，500，000	20，000	10	500
300，000级	10，500，000	≤60，000	15	——

《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）中对洁净度等级也作出了相关的规定。
表2 《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）中医药洁净室（区）空气洁净度等级

空气洁净度等级	尘埃最大允许数，个/m3		微生物最大允许值
	≥0.5μm	≥5μm	浮游菌（cfu/m3）	沉降菌（cfu/皿）
100级	3，500	0	5	1
10，000级	350，000	2，000	100	3
100，000级	3，500，000	20，000	500	10
300，000级	10，500，000	60，000	-	15

（二）设置原则
除了上述标准之外，国家食品药品监督管理局2009年发布的《医疗器械生产质量管理规范》（试行）中分别规定了植入性医疗器械洁净室（区）设置原则和无菌医疗器械洁净室（区）设置原则，《体外诊断试剂生产实施细则》（试行）中也规定了相应产品生产环境级别要求，生产企业应结合相应法规要求和技术标准要求识别并确定本企业洁净环境级别，并验证后执行。医疗器械法规和标准没有规定的，生产企业可参照上述要求确定产品生产洁净级别，或自行验证并确定产品的生产洁净级别。
洁净室（区）洁净度级别设置原则：
1.采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。在生产过程中尽量减少人为因素，最大程度地使产品不暴露在操作环境中，尽可能避免人与产品的直接接触。
2. 植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于万级。植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器 械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于10万级。与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组 装、初包装及其封口，不低于30万级。
与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的 要求。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于30万级。对于有要求或无菌操作技术加工的，在万级下的局部100级洁净室（区）内。洁净工 作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应在万级洁 净室（区）内。
医疗器械法规规 定，高风险生物活性物料（如强毒微生物、芽胞菌制品、激素类试剂组分、放射性物质）的操作应使用单独的空气净化系统，与相邻区域应保持负压，排出的空气不 应循环使用；阴性、阳性血清、质粒或血液制品的处理操作应当在至少万级环境下进行，与相邻区域保持相对负压，并符合防护规定；生产激素类试剂组分的洁净环 境应当采用独立的专用的空气净化系统，且净化空气不得循环使用；强毒微生物操作区、芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压，配备独立的空气净化系统， 排出的空气不得循环使用。酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品 与质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制及分装等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜、以及内包装等工艺环节，现场核实，至少应在 10万级洁净环境中进行操作，无菌物料的分装必须在局部100级洁净环境下进行。
无菌实验室原 则上应设3间万级下的局部100级洁净室（区），用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室。无菌检测实验室原则上应当和洁净生产区分开设置，有独立的区域、 单独的空调送风系统和专用的人流物流通道及实验准备区等。阳性对照室应配备百级洁净工作台；如阳性对照室处于非受控环境，应提供验证资料，并配备生物安全 柜。
企业可在启用的洁净室（区）入口处张贴洁净室（区）平面图，标识洁净室（区）布局、环境控制级别以及人流物流走向等。
六、洁净室（区）的日常监测项目
依据《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）标准，洁净室（区）的监测项目包括温湿度、压力、风速、换气次数、尘埃粒子数、沉降菌或浮游菌。
表3 《无菌医疗器械生产管理规范》（YY0033-2000）中环境监测项目

		技术指标
监测项目		100级	10 000级	100000级	300000级	监测方法	监测频次
温度,℃		(无特殊要求时)18-28					1次／班
相对湿度，%		45—65					1次／班
风速。m／s		水平层流 ≥0.4 垂直层汽 ≥0.3	——	——	——	JGJ 71--1990	1次/月
换气次数，次／h		——	≥20	≥15	≥12		1次／月
静压差,Pa		不同级别洁净室（区）及洁净室（区） 与非洁净室（区）之间≥5					1次／月
		洁净室（区）与室外大气≥10
尘埃数	≥0.5 um	≤3500	≤350 000	≤3500 000	≤10 600 000
个／m3	≥5 pm	0	≤2 000	≤20 000	≤60 000	GB/TI6292--1996	1次／季
浮游菌数，个／m3		≤5	lOO	500		GB/T16293--1996	1次／季
沉降菌数，个／皿		≤l	≤3	≤10	≤l5	GB/T16294--1996	1次／周